2024年11月6-10日，备受瞩目的2024年癌症免疫治疗学会（SITC）年会于美国休斯顿正式召开。作为肿瘤领域最具影响力的年度盛会之一，本届年会再次云集全球顶尖的肿瘤专家与学者、汇聚领域最新进展，为来自世界各地的肿瘤学者和医疗人员提供高质量的教育和交流机会。

百吉生物，一家专注免疫细胞治疗具有国际竞争力的创新药公司，在本次SITC年会展示了其自主研发的针对消化系统肿瘤的条件激活型CAR-T细胞技术研发成果。

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摘要名称

条件激活型CAR-T细胞在胃肠道肿瘤治疗中的抗肿瘤效果和安全性

摘要编号

340

靶向广谱性的肿瘤相关抗原（tumor-associated antigens, TAAs）的免疫疗法可以治疗多种实体瘤。然而，这些TAA也在部分正常组织中有一定水平的表达，相关药物的临床应用一直受“在靶脱瘤”的问题所困扰。

为解决这一问题，百吉生物利用SUPER-T™ T细胞安全性优化平台开发了靶向广谱性TAA的条件激活型CAR-T细胞BTRP003H，使其在确保安全性的前提下能有效杀伤多种消化系统肿瘤。在体外实验中，BTRP003H不仅可以在模拟肿瘤微环境的条件下（≤ 1%氧气）特异性激活并杀伤肿瘤，还显示出更强的抗耗竭能力。与传统结构的CAR-T细胞BTRP003相比，BTRP003H即使经过与肿瘤细胞的长期共培养，其耗竭表型（以PD-1为耗竭标志物）也并未上调（图1）。同时，BTRP003H能有效杀伤结直肠癌、胰腺癌、胃癌和食管癌细胞（图2），说明其对消化系统肿瘤具有广谱的杀伤效果。更重要的是，经动物模型验证，靶向广谱性TAA的BTRP003H的体内安全性显著提升（图3A），且有效性与传统CAR-T相当（图3B）。

图1 条件激活型CAR-T与肿瘤细胞长期共培养后的耗竭表型检测。

图2 条件激活型CAR-T的对多种消化系统肿瘤细胞的体外杀伤效果。

HCT116、WiDr、Caco-2为结直肠癌细胞；Capan-2为胰腺癌细胞；KYSE-150为食管癌细胞；AGS和SNU-179为胃癌细胞。实验通过检测肿瘤细胞的荧光报告基因或电阻抗信号，以表征肿瘤细胞的生长情况。信号随时间下降幅度越大，说明CAR-T细胞的杀伤效果越好。

图3 条件激活型CAR-T的动物实验。条件激活型CAR-T在动物模型中显示更可靠的安全性（A）以及与传统CAR-T相当的肿瘤控制能力。

我们进一步在不同消化系统肿瘤患者（标准化疗和免疫检查点抑制剂治疗均失败）中进行了IIT临床试验中。在BTRP003H回输后，外周血中部分细胞因子显著上调（图4），说明CAR-T细胞被有效激活，但并未观察到CRS等不良反应，说明其具有良好的临床安全性。经CT扫描发现，各患者的肿瘤病灶有不同程度的缩退。与基线相比，在回输后第一个月肿瘤体积缩小30%-35.8%，回输后第二个月肿瘤体积进一步缩小44.9%（图4），疗效评定为部分缓解（PR），目前仍在继续随访观察中。这些结果有力地说明BTRP003H能在体内有效杀伤肿瘤细胞，具有优秀的临床应用前景。

图4 条件激活型CAR-T细胞的临床试验。（A）胰腺癌转移患者在回输后CAR-T后的外周血细胞因子变化情况，以及肿瘤缩退情况。（B）结直肠癌转移患者在回输后CAR-T后的外周血细胞因子变化情况，以及肿瘤缩退情况。

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关于百吉生物自主创新技术平台

Identifier™平台：药物发现平台，可为抗原、抗体以及TCR的发现提供坚实的基础。该平台具有成百上千个体TCR以及肿瘤蛋白组数据库，进而支持百吉生物两周内完成筛选以及优化。通过该平台，可快速识别最独特以及最合适的肿瘤抗原。该平台为先锋，古人云“兵马未动，粮草先行”，正是Identifier™平台的存在，可更快获得“粮草”。

MSE-T™平台：T细胞功能增强平台，免疫细胞可以更好的识别肿瘤特异性抗原，克服免疫抑制肿瘤微环境，从而更为有效的治疗难治的实体肿瘤。该平台是核心的技术担当，可确保药物更好的起效。

SUPER-T™平台：T细胞安全性优化平台，在肿瘤微环境中通过条件性激活来增强免疫治疗的安全性。该技术平台是后勤担当，可最大程度上确保药物的安全性。